张宜乾、姜波团队发现肺动脉高压中间质巨噬细胞调控肺动脉纤维化新机制
5月13日，中山大学附属第八医院胸外科张宜乾、姜波团队在循环系统领域著名期刊Circulation Research在线发表题为MHCIIhiLYVE1loCCR2hi Interstitial Macrophages Promote Medial Fibrosis in Pulmonary Arterioles and Contribute to Pulmonary Hypertension的研究型论文。该研究首次报道在远端肺动脉内招募聚集的间质巨噬细胞亚群通过WNT11/PCP通路调节血管平滑肌细胞表型转化和胶原分泌，导致动脉中膜纤维化和动脉重构，从而促进肺动脉高压进展的机制。
远端肺动脉重构是肺动脉高压（PH）的关键病理改变之一，重构动脉内常伴有明显的血管纤维化和巨噬细胞浸润，但两者间的关联目前尚不明确。此研究拟揭示PH以及特发性动脉性肺动脉高压（IPAH）中肺间质巨噬细胞（iMΦ）浸润引起肺远端动脉（PA）纤维化的重要作用，并深入探究产生机制和相应治疗靶点。
本研究利用IPAH患者和PH大鼠肺组织探究PA各层纤维化和iMΦ浸润情况，以及它们与IPAH/PH严重程度的相关性。使用单细胞RNA测序、细胞谱系追踪、iMΦ-肺动脉平滑肌细胞（PASMC）共培养和转基因动物实验探究肺内的细胞异质性、致病iMΦs细胞来源，并验证iMΦs促进PA纤维化的分子机制。
研究发现，IPAH/PH-PA中膜增多的胶原沉积和纤维化与疾病严重程度相关，并且iMΦ浸润参与了这些病理过程。单细胞RNA测序分析揭示MHCIIhiLYVE1loCCR2hi iMΦs为PH刺激下肺内扩增最显著的iMΦ亚群，它们与PASMCs的互作可能是导致PA中膜纤维化的主要原因。谱系追踪实验提示这些MHCIIhiLYVE1loCCR2hi iMΦs来源于外周招募的单核细胞。机制上，MHCIIhiLYVE1loCCR2hi iMΦs通过WNT11/PCP通路促进PASMCs向成纤维细胞样表型转化，从而促进胶原分泌。PH大鼠肺内的iMΦ特异性Wnt11敲除可逆转PASMCs的表型转化并减轻PA中膜纤维化和血管顺应性，从而改善PH。此外，髓系细胞的Ccr2敲除抑制了PH-PAs内MHCIIhiLYVE1loCCR2hi iMΦs招募，故亦对PH有改善作用。
此研究表明，招募的MHCIIloLYVE1hi iMΦs是导致PH/IPAH-PA中膜纤维化的重要细胞亚群，其通过WNT11/PCP信号通路促进PASMCs向成纤维细胞样表型转化并表达纤维化基因。靶向抑制iMΦs的WNT11或CCR2表达可改善PA中膜纤维化和血管顺应性，从而减轻PH的疾病进展。
中大八院胸外科张宜乾、姜波以及同济大学附属上海肺科医院胸外科胡学飞为本文共同通讯作者。中大八院胸外科邱凡、苗浩然和惠洪亮为论文共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金项目、广东省基础与应用基础研究基金项目、广东省医学科学技术研究基金项目、深圳市科技计划项目和中山大学附属第八医院优秀医学创新人才计划项目资助。
张宜乾和姜波课题组致力于心肺血管疾病（肺动脉高压、肺源性心脏病、心肌梗死）的新型诊疗策略和发病新机制的探索工作。近五年来，该团队在Circ Res（2025）、Am J Respir Cell Mol Biol（2023）、Theranostics（2023/2023）、Acta Pharmacol Sin（2022）、J Thorac Cardiovasc Surg（2021）等国际知名期刊发表多项相关研究工作。
原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326173
